肝细胞癌的代谢重编程研究及新治疗靶点的发现

肝细胞癌（HCC）在全球癌症相关死亡中排名第二，其高度异质性导致了临床上对其有效治疗手段的缺乏。目前，肝细胞癌的治疗选择相对有限，而其发病率持续上升，患者的预后状况普遍不佳，5年生存率不足20%。

2024年5月，山东第一医科大学附属济宁第一人民医院与奥地利约翰开普勒大学的研究团队在《Hepatology》杂志上发表了一项题为“Comprehensive profiling of lipid metabolic reprogramming expands precision medicine for hepatocellular carcinoma”的研究论文。该文的通讯作者包括蒋树龙教授、马长林教授与虞甬教授，第一作者则是刘庆斌博士、张祥宇博士和Jingjing Qi博士。

该研究深入揭示了HCC中甘油三酯（TG）、磷脂酰胆碱（PC）和鞘脂（SL）的代谢重编程特征，并提出了一种新的治疗策略，旨在靶向饱和脂肪酸磷脂酰胆碱（SFA-PC）和长链鞘脂的生物合成途径。研究指出，通过抑制溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）和神经酰胺合酶5（CERS5），有可能为HCC的精准治疗开辟新的方向。

研究材料与技术路线

该研究使用的人癌及癌旁组织的多种细胞系（如Huh7、HepG2、Hep3B、PLC/PRF5和HepaRG）以及小鼠模型进行。研究技术路线包括以下步骤：

1. 样本分析：收集48对HCC肿瘤及正常组织，通过转录组、高通量靶向代谢组学和脂质组学分析其代谢变化。
2. 标志物筛选：利用随机森林算法筛选脂质代谢相关基因作为HCC标志物。
3. LPCAT1验证：敲低LPCAT1，检测细胞凋亡、DNA复制及膜流动性，并通过裸鼠实验观察肿瘤生长。
4. CERS5验证：敲低CERS5，检测细胞活力及自噬体-脂滴共定位，并分析异种移植瘤的脂质组。
5. FTY720实验：用FTY720处理HCC细胞，评估其对增殖和肿瘤生长的影响。

研究结果与讨论

该研究通过多组学分析，对于48对肝癌及癌旁样本进行了深入研究，包括H650靶向代谢组和非靶脂质组。分析结果表明，HCC样本中存在显著的代谢重编程现象，具体体现在糖代谢、脂质氧化与降解及从头脂肪生成异常等方面。同时，通过机器学习技术，研究鉴定出CERS5和LPCAT1作为关键肿瘤驱动基因，有潜力作为HCC的诊断及预后生物标志物。

进一步的验证表明，LPCAT1和CERS5的高表达与HCC患者的不良预后密切相关，且抑制这两种基因能够显著增强HCC细胞的凋亡率并抑制肿瘤生长，展示出其作为治疗靶点的潜力。

总结与展望

综上所述，该研究通过系统分析肝细胞癌的代谢重编程，揭示了脂质代谢在HCC发生发展中的关键作用，并鉴定了一系列潜在的诊断标志物与治疗靶点。这些研究成果为HCC的精准医疗提供了重要的理论依据，有望推动基于代谢调控的新型治疗策略的开发，从而改善患者的临床预后。

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